二月底，江南各省开始上报，言当地出现了鼠疫患者，朱慈烺急急返回南京，主持大局。

途中，他命人以八百里加急传召各地巡抚，还有吴又可等名医入京，商议防疫诸事。

一回到南京，朱慈烺便召开了朝会，当庭成立环卫部，破格任命吴又可为尚书，主管防疫。

朝会上，经过众人商议后，朱慈烺下达了一系列政令：

一、设立隔离区域，控制瘟疫传播。

朱慈烺下令封锁长江，禁止北方人员南下，同时对靠近长江的各府州县进行封城、封路，各关隘路口以军队防守。

朱慈烺治下的江南数省之地，早已恢复加强了里甲制，在层层的监控下，可以轻易发现患病之人，然后强制措施进行隔离。

明朝不如后世，人口流动有限，一地死绝都扩散不广，鼠疫是从北方传过来的，只要执行得力，做好防护，江南数省应该不会成为重灾区。

然而北方数省，里甲制早已崩坏，多是乡绅自治的局面，若想隐瞒太容易了，这让朱慈烺颇为头疼。

二、全面灭鼠，加强各地卫生管理，不可随便放置垃圾，但凡弃灰于道者，便被处以罚款或杖刑，衣冠不整面容不洁者同样有处罚！

三、消毒处理，预防瘟疫扩散传播，在各地使用醋或者石灰进行处理，凡入城者，其乘车和马具均需经过火燎烟熏以消毒防疫。

四、针对患者运用草药、针灸等手段积极诊疗。