刘璋后来出任奉车都尉，受朝廷派遣诏谕刘焉，刘焉就把他留下不再返回朝中。

刘焉死后，益州官吏赵韪等希望利用刘璋温仁，于是上书推举他继掌益州刺史，得朝廷诏为益州牧，同时任命赵韪为征束中郎将。

将领沈弥、娄发、甘宁起事反对刘璋，被赵韪打败后奔荆州。

在此以前荆州牧刘表上书告发刘焉僭越身份，在乘车器物衣服方面和天子比拟，因此赵韪驻兵朐腮以防备刘表。当初南阳、三辅的几万家百姓流亡到益州，刘焉将他们全部收为部众，称为“东州兵”。

刘璋性情柔弱宽容，缺乏威信谋略。束州入侵凌横暴，成为百姓的灾难，刘璋没有能力制止，旧有的士人相当埋怨并且叛离。赵韪在巴中，很得百姓士兵的欢心，刘璋将大权交给他。赵韪见到民心不和，就暗中勾结州中的世家望族。

建安五年，赵韪发动叛乱，蜀地多处响应，幸得刘焉之前收容荆州、三辅流民建立的“东州兵”拼力死战，才平息了叛乱，杀赵韪于江州。

刘璋为人懦弱，原本依附于刘焉的汉中张鲁骄纵，不听刘璋号令，于是刘璋杀张鲁母弟，双方成为仇敌，刘璋派庞羲攻击张鲁，但多次被张鲁所破。